▲รูปภาพลิขสิทธิ์ ห้ามทำซ้ำ

01 INTRODUCTION

การตายของเหล็ก? ความคิดแรกของคุณคืออะไร? คุณคิดว่าเหล็กก็ตายได้ด้วยหรือไม่? ถ้าคุณคิดอย่างนั้น คุณคิดผิด การตายของเหล็กเป็นรูปแบบใหม่ของการตายของเซลล์ที่มีการควบคุม รูปแบบการตายของเซลล์ที่ไม่เหมือนใครนี้เกิดจากการเกิดออกซิเดชันของฟอสโฟลิปิดที่ขึ้นกับเหล็ก ซึ่งควบคุมโดยเหตุการณ์การเผาผลาญของเซลล์หลายอย่าง และเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของโรค ตั้งแต่มีการใช้คำว่า "การตายของเหล็ก" ในปี 2012 การวิจัยเกี่ยวกับการตายของเหล็กได้เพิ่มขึ้นอย่างทวีคูณในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา และได้รับการยอมรับว่าเป็นจุดสนใจของการวิจัยของมูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติของจีนติดต่อกันหลายปี วันนี้ฉันขอพูดคุยเกี่ยวกับการตายของเหล็กคืออะไร โรคใดที่การตายของเหล็กมีบทบาทสำคัญ และเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ ซึ่งสร้างความฮือฮาในสาขาการบำบัด มีบทบาทสำคัญในการทำลายโรคที่เกิดจากการตายของเหล็กหรือไม่ เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์มีผลที่ไม่คาดคิดต่อความเสียหายของโรคที่เกิดจากการตายของเหล็ก

02  การตายของเหล็กคืออะไร?

การตายของเหล็กถูกกำหนดให้เป็นการตายที่มีการควบคุมซึ่งขึ้นกับเหล็กที่เกิดจากการแตกของเยื่อหุ้มเซลล์เนื่องจากการเกิดออกซิเดชันของลิพิดที่ไม่มีข้อจำกัด [1] กระบวนการนี้ต้องอาศัยการรวมกันของสารเมแทบอไลต์ ชนิดออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา (ROS) ฟอสโฟลิปิดของสายโซ่กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (PUFA-PL) และโลหะทรานซิชันเหล็ก [2] การตายของเหล็กอาจเกิดจากเส้นทางภายนอกหรือภายใน เส้นทางภายนอกเริ่มต้นด้วยการยับยั้งโปรตีนการขนส่งเยื่อหุ้มเซลล์ เช่น โปรตีนการขนส่งซิสทีน/กลูตาเมต หรือการกระตุ้นโปรตีนการถ่ายโอนเหล็ก เทรานส์เฟอรินในซีรัม และแลคโตเทรานส์เฟอริน และเส้นทางภายในถูกกระตุ้นโดยการปิดกั้นเอนไซม์ต่อต้านอนุมูลอิสระในเซลล์ เช่น กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส GPX4 [3] นอกเหนือจากสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กและยาแล้ว เหตุการณ์การส่งสัญญาณภายในเซลล์และระหว่างเซลล์ และความเครียดจากสิ่งแวดล้อม (เช่น อุณหภูมิสูง อุณหภูมิต่ำ การขาดออกซิเจน และรังสี) สามารถทำให้เกิดการตายของเหล็ก และการควบคุมที่ผิดปกติของกระบวนการนี้ได้ถูกเชื่อมโยงกับเส้นทางการย่อยสลายโปรตีน (เช่น ออโตฟาจีและระบบยูบิควิทิน-โปรทีโอโซม) ซึ่งมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภาวะพยาธิสภาพต่างๆ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด การอักเสบ มะเร็ง และโรคระบบประสาทเสื่อม (รูปที่ 1)

▲รูปที่ 1 ภาพรวมของการตายของเหล็ก [2]

03 บทบาทของการตายของเหล็กในโรคหัวใจและหลอดเลือด

การรักษาสมดุลของเหล็กมีความสำคัญต่อการทำงานของหัวใจตามปกติ และมีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าการตายของเหล็กเป็นลักษณะทั่วไปของโรคหัวใจและหลอดเลือดหลายประเภท เช่น กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบที่เกิดจากอะดริอามัยซิน การบาดเจ็บจากการขาดเลือดของกล้ามเนื้อหัวใจ การขาดเลือดของกล้ามเนื้อหัวใจ และภาวะหัวใจล้มเหลว [4] มีการแสดงให้เห็นว่าการตายของเหล็กในระหว่างการขาดเลือดของกล้ามเนื้อหัวใจส่งเสริมการปล่อยสารภายในโดยผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณที่ขึ้นกับตัวรับ Toll-like receptor 4 ทำให้เกิดการเกาะติดของนิวโทรฟิลกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดหัวใจ ซึ่งกระตุ้นการตอบสนองของการอักเสบในหัวใจของผู้บริจาค [5] ในแบบจำลองเมาส์ของกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบที่เกิดจากเบาหวาน โดยการตรวจสอบการแสดงออกของตัวควบคุมหลักของการตายของเหล็ก ผลิตภัณฑ์ปลายทางไกลโคซิเลชันล่าช้า ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบจากเบาหวาน พบว่าทำให้เกิดการตายของเหล็กในเนื้อเยื่อหัวใจที่สร้างขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นโดยระดับของ PTGS2 และเปอร์ออกไซด์ลิพิดที่เพิ่มขึ้น และระดับเฟอร์ริตินและ SLC7A11 ที่ลดลง [6] ในแบบจำลองกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบที่เกิดจากอะดริอามัยซิน ระดับเหล็กในหัวใจ ROS ที่ได้จากลิพิด และตัวบ่งชี้ชีวภาพของการตายของเหล็กเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่การยับยั้งการตายของเหล็กมีผลในการป้องกันหัวใจอย่างมีนัยสำคัญ [7] นอกจากนี้ การตายของเหล็กมีบทบาทสำคัญอย่างเท่าเทียมกันในแบบจำลองกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบจากการติดเชื้อที่เกิดจากลิโพพอลีแซ็กคาไรด์ ซึ่งลิโพพอลีแซ็กคาไรด์กระตุ้นกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบจากการติดเชื้อโดยการทำให้การแสดงออกของ SFXN1 ในเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียของกล้ามเนื้อหัวใจเพิ่มขึ้น ซึ่งทำให้การผลิต ROS ของไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้นและนำไปสู่การตายของเหล็ก [8] ในแบบจำลองเมาส์ของกล้ามเนื้อหัวใจโต การลบยีนของ SLC7A11 ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการตายของเหล็ก ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการสร้างเส้นใยในหัวใจที่เกิดจากแอนจิโอเทนซิน ไฮเพอร์โทรฟี และการทำงานผิดปกติ ซึ่งเป็นหลักฐานทางพันธุกรรมสำหรับการมีส่วนร่วมของการตายของเหล็กในกล้ามเนื้อหัวใจโต [9]

04  บทบาทของการตายของเหล็กในการอักเสบ

ไม่เหมือนกับอะพอพโทซิส ซึ่งเป็นการปิดเสียงภูมิคุ้มกัน การตายของเหล็กนั้นเป็นการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน และเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจากการตายของเหล็กสามารถปล่อยรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายและการแจ้งเตือนที่เพิ่มการตายของเซลล์และส่งเสริมการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบต่างๆ (รูปที่ 2) NAFLD เป็นโรคตับไขมันรุนแรงที่มีลักษณะโดยการอักเสบแบบ lobular การสะสมของไขมันในเซลล์ตับ และการเสื่อมสภาพแบบ balloon และในแบบจำลองเมาส์ ระดับโปรตีนของไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบ (รวมถึง TNFα, IL-1β และ IL-6) พบว่าเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเนื้อเยื่อตับโดยการกระตุ้นการตายของเหล็ก ซึ่งได้รับการปรับปรุงอย่างมากโดยสารยับยั้งการตายของเหล็กที่ลดความรุนแรงของ NAFLD [10] ในโรคผิวหนังอักเสบ การรักษาโรคผิวหนังอักเสบด้วยสารยับยั้งการตายของเหล็กส่งผลให้มีการปรับปรุงผิวหนังอย่างมีนัยสำคัญและการควบคุมการแสดงออกของ GPX4 ลง การควบคุมการแสดงออกของเป้าหมายปลายน้ำ Nrf2 ขึ้น การป้อนเหล็กภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้น และการควบคุมการแสดงออกของปัจจัยการอักเสบ IL-22 ลง [11] นอกจากนี้ ในแบบจำลองการบาดเจ็บเฉียบพลันของไต (AKI) ที่เกิดจากกรดออกซาลิกในหนู สารยับยั้งการตายของเหล็กยับยั้งการแทรกซึมของนิวโทรฟิลและการแสดงออกของไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบ CXCL-2 และ IL-6 [12] เมื่อเร็วๆ นี้ พบว่าความเสียหายของสมองทุติยภูมิที่เกิดขึ้นหลังจากที่สมองมีเลือดออกนั้นเกี่ยวข้องกับการตายของเหล็ก และการตายของเหล็กในสมองสามารถทำให้เกิดการตอบสนองของการอักเสบในแบบจำลองหนูที่สมองมีเลือดออก ในขณะที่การรักษาด้วยสารยับยั้งการตายของเหล็กสามารถลดระดับของ ROS และปัจจัยการอักเสบ เช่น IL-1β และ TNFα ลดการอักเสบและปรับปรุงการทำงานของเซลล์ประสาทในหนูที่มีอาการบาดเจ็บที่สมองมีเลือดออกอย่างมีนัยสำคัญ [13] ในแบบจำลองเมาส์ของพังผืดปอดที่เกิดจากรังสี สารยับยั้งการตายของเหล็กช่วยลดการแสดงออกของ TNFα, IL-6, IL-10 และ TGF-β1 และบล็อกพังผืดปอดที่เกิดจากรังสีโดยการกระตุ้นแกนการส่งสัญญาณ Nrf2/HO-1 [14]

▲รูปที่ 2 การมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างการตายของเหล็กและการอักเสบ [15]

05  บทบาทของการตายของเหล็กในมะเร็ง

ในทศวรรษที่ผ่านมา มีการศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการตายของเหล็กมีความสัมพันธ์กับการพัฒนาของเนื้องอกหลายประเภทและการตอบสนองต่อการรักษา และสามารถกระตุ้นการกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบในสภาพแวดล้อมของเนื้องอกได้ ทำให้การเจริญเติบโตของเนื้องอกดีขึ้น [16] ในเนื้อเยื่อเนื้องอกของผู้ป่วยโรคมะเร็งรังไข่แบบพลาสมาไซโตด พบว่าโปรตีนการขนส่งเหล็ก (FPN) ลดลงและตัวรับทรานส์เฟอริน (TFR1) เพิ่มขึ้น และการรักษาด้วยสารกระตุ้นการตายของเหล็กยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจายในช่องท้องของเซลล์เนื้องอกในร่างกาย [17] การศึกษาอื่นรายงานว่าไซลาซินและลาพาทินิบกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งเต้านมที่เกิดจากการตายของเหล็กโดยการเพิ่มการผลิต ROS ที่ขึ้นกับเหล็ก [18] การรักษาด้วยซิสบลาตินทำให้เกิดการตายของเหล็กโดยการลดการพร่องกลูตาไธโอนและการทำให้กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดสไม่ทำงานในเซลล์มะเร็งปอด ซึ่งการรวมกันของซิสบลาตินและสารกระตุ้นการตายของเหล็กเพิ่มกิจกรรมต้านเนื้องอกอย่างมีนัยสำคัญ [19] นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่าสารกระตุ้นการตายของเหล็กในขนาดต่ำสามารถเพิ่มความสามารถของอะดริอามัยซินและไซทาราไบน์ในการฆ่าเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลันโดยการกระตุ้นอะพอพโทซิสที่ตายและการตายของเหล็กได้อย่างมีนัยสำคัญ [20]

06 เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ช่วยลดความก้าวหน้าของโรคโดยการยับยั้งการตายของเหล็ก

เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ (MSCs) มีความสามารถในการสร้างตนเองสูง ศักยภาพในการสร้างความแตกต่างของหลายสายพันธุ์ และคุณสมบัติในการปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกัน คุณสมบัติที่ไม่เหมือนใครเหล่านี้ทำให้เป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพสำหรับการวิจัยและการประยุกต์ใช้ทางคลินิก ในการบาดเจ็บของตับเฉียบพลัน การรักษาด้วย MSCs และเอ็กโซโซมที่ได้มา (MSC-Exo) ทำให้เกิดการหายดีทางพยาธิวิทยาและยับยั้งการผลิตการเกิด lipid peroxidation ลดระดับ mRNA ของ peroxisomal synthase 2 และ lipoxygenase ในเซลล์ตับหลักและตับของหนู ฟื้นฟูระดับโปรตีน SLC7A11 และป้องกันการตายของเซลล์ตับที่เกิดจาก CCl4 [21] ในแบบจำลองหนูของภาวะหัวใจวายเฉียบพลัน การตายของเซลล์เกิดขึ้นในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจหลังจากการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดและขาดออกซิเจน ในขณะที่เอ็กโซโซม MSC ที่ได้จากเลือดสะดือของมนุษย์สามารถลดความเสียหายของกล้ามเนื้อหัวใจได้โดยการยับยั้งการตายของเซลล์ในหนูที่มีภาวะหัวใจวายเฉียบพลัน [22] การตายของเซลล์ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของภาวะตับแข็ง และการกระตุ้นเซลล์ดาวตับสามารถทำให้เกิดภาวะตับแข็ง และ MSC ของเลือดสะดือของมนุษย์และเอ็กโซโซมที่หลั่งออกมาสามารถลดการกระตุ้นเซลล์ดาวตับและลดภาวะตับแข็งในแบบจำลองสัตว์ได้โดยการส่งเสริมการตายของเซลล์ที่เกิดจากการสร้าง ROS ในเซลล์ดาวตับของมนุษย์ การทำงานผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การปล่อย Fe2+ และ lipid peroxidation [23]

▲เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์จากไขกระดูก (ภาพลิขสิทธิ์ ห้ามทำซ้ำ)

มีการแสดงให้เห็นว่าการตายของเซลล์เกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของการบาดเจ็บที่สมองจากการกระทบกระแทก และระดับของชีวเครื่องหมายที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ในเนื้อเยื่อของการบาดเจ็บที่สมองจากการกระทบกระแทกเล็กน้อยซ้ำๆ แสดงการเปลี่ยนแปลงตามเวลา เช่น การเผาผลาญธาตุเหล็กผิดปกติ การปิดใช้งานกลูตาไธโอนเพอร์ออกซิเดส (GPX) ระดับ GPX4 ลดลง และการเพิ่มขึ้นของ lipid peroxidation ในขณะที่การรักษาด้วย MSC ลดการเปลี่ยนแปลงที่กล่าวถึงข้างต้นที่เกิดจากการบาดเจ็บที่สมองจากการกระทบกระแทกเล็กน้อยซ้ำๆ ความเสียหายของเซลล์ประสาท การสะสมของโปรตีนทางพยาธิวิทยา และปรับปรุงการทำงานทางความรู้ความเข้าใจ [24] การบาดเจ็บของตับเฉียบพลันนั้นมีลักษณะโดยความผิดปกติของการเผาผลาญอย่างรุนแรงที่เกิดจากความเสียหายของเซลล์ตับอย่างกว้างขวาง และการทดลองในร่างกายและในหลอดทดลองได้แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยเอ็กโซโซม MSC ยับยั้งการตายของเซลล์ที่เกิดจากอนุมูลอิสระและ lipid peroxidation ในเนื้อเยื่อตับ และลดความเสียหายของตับที่เกิดจาก D-galactosamine และ lipopolysaccharide อย่างมีนัยสำคัญ [25] ในแบบจำลองการหยุดหัวใจของสุกร ระดับการแสดงออกของ ACSL4 และระดับการสะสมธาตุเหล็กของหัวใจของสัตว์ทั้งหมดที่ฟื้นคืนชีพเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และระดับการแสดงออกของ GPX4 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ และการรักษาด้วย MSC ลดการตายของเซลล์หลังจากการฟื้นคืนชีพจากการหยุดหัวใจ และลดความเสียหายของหัวใจหลังการฟื้นคืนชีพในสุกรอย่างมีนัยสำคัญ [26] กับดักนอกเซลล์ของนิวโทรฟิล (NETs) มีบทบาทสำคัญในการก่อตัวของถุงพองของหลอดเลือดแดงใหญ่ในช่องท้อง และกับดักนอกเซลล์ของนิวโทรฟิลส่งเสริมการก่อตัวของถุงพองของหลอดเลือดแดงใหญ่ในช่องท้องโดยการเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบผ่านการยับยั้งเส้นทาง PI3K/AKT ในแบบจำลองหนู เอ็กโซโซม MSC ลดการตายของเซลล์โดยการลดการปล่อยกับดักนอกเซลล์ของนิวโทรฟิลผ่านการควบคุมภูมิคุ้มกันและความสามารถในการสร้างใหม่ ลดการก่อตัวของถุงพองของหลอดเลือดแดงใหญ่ในช่องท้อง [27]

07  Summarize

การตายของเซลล์เป็นรูปแบบการตายของเซลล์ที่ควบคุมได้แบบไม่ใช่ apoptosis รูปแบบใหม่ ที่มีลักษณะโดยการสะสมของ lipid peroxides จำนวนมากที่กระตุ้นให้เกิดโรคต่างๆ ในอนาคต อาจพบการตายของเซลล์ในโรคต่างๆ มากขึ้นเรื่อยๆ และมีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยา และการศึกษาเป้าหมายทางบำบัดของโรคจากมุมมองของการตายของเซลล์สามารถให้ทางออกทางคลินิกใหม่สำหรับการรักษาโรค ปัจจุบัน มีการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับการรักษาด้วย MSC ในประเทศจีนจำนวนมาก และการศึกษาได้ยืนยันว่า MSCs ยังมีบทบาทสำคัญในการทำลายเซลล์ที่เกิดจากการตายของเซลล์ และเชื่อว่าในอนาคตอันใกล้ การรักษาด้วยเซลล์ต้นกำเนิดจะมีบทบาทมากขึ้นในการรักษาโรคในวิธีที่น่าประหลาดใจ