01 Osteosarcoma

มะเร็งกระดูกชนิดออสทีโอซาร์โคมาเป็นเนื้องอกในแหล่งกำเนิดที่พบได้บ่อยที่สุดในกระดูก คิดเป็นประมาณ 35% ของมะเร็งกระดูก อาการหลักของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งกระดูกชนิดออสทีโอซาร์โคมา ได้แก่ การเคลื่อนไหวจำกัด บวม ปวดอย่างรุนแรง และกระดูกหักเนื่องจากโรค โดยประมาณ 10-20% ของผู้ป่วยมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งในขณะเข้ารับการตรวจครั้งแรก การรักษาแบบเดิมๆ ประกอบด้วยการผ่าตัดเอาเนื้องอกออกในระยะเริ่มต้น และเคมีบำบัดเสริม แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังคงตอบสนองต่อการรักษาได้ไม่ดี ยาเคมีบำบัดในแนวหน้าปัจจุบัน ได้แก่ แอดริอะไมซิน ซิซพลาติน และเมโทเทร็กเซต ซึ่งออกฤทธิ์ต้านเนื้องอกร่วมกันผ่านกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการขาดความจำเพาะของตัวยาเหล่านี้และความเป็นพิษในระบบร่างกายที่เด่นชัดขึ้นเมื่อใช้ในขนาดสูง จึงจำเป็นต้องสำรวจแนวทางการรักษาใหม่ๆ

สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกชนิดออสทีโอซาร์โคมาทำหน้าที่เป็นสิ่งกีดขวางป้องกันที่ขัดขวางการส่งยาอย่างมีประสิทธิภาพอย่างร้ายแรง ประการแรก ออสทีโอซาร์โคมาแสดงความหลากหลายทางเนื้อเยื่อวิทยาและความไม่เสถียรของจีโนมสูง การลำดับจีโนมทั้งหมดแสดงให้เห็นว่าออสทีโอซาร์โคมา มีจีโนมผิดปกติสูงมาก โดยมีตัวควบคุมการทำงานของเนื้องอกเสียหาย และการรักษาแบบมุ่งเป้าที่ลักษณะทางพันธุกรรมมีผลจำกัด ประการที่สอง เมทริกซ์กระดูกที่หนาแน่นประกอบด้วยแร่ธาตุอนินทรีย์จำนวนมาก ซึ่งจะยับยั้งการแทรกซึมและการสะสมของยาเคมีบำบัดในเนื้องอกกระดูก และอุปสรรคระหว่างไขกระดูกและเลือดจะขัดขวางการผ่านของยาเคมีบำบัดด้วย ในที่สุด การขาดการกำหนดเป้าหมายที่มีประสิทธิภาพมักนำไปสู่การสะสมของยาเคมีบำบัดที่บริเวณออสทีโอซาร์โคมาได้ไม่เพียงพอ

02 ระบบส่งยาด้วยนาโนเทคโนโลยีแบบกำหนดเป้าหมาย

ในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา นาโนเทคโนโลยีได้แสดงให้เห็นถึงความเหนือกว่าในด้านการแพทย์ และระบบส่งยาโดยใช้สารพาหนะนาโนได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวาง และระบบส่งยาด้วยนาโนต่างๆ เช่น นาโนพาร์ติเคิล นาโนไลโปโซม และนาโนเจล ได้ถูกนำมาใช้ในการส่งยาเคมีบำบัด ระบบส่งยาด้วยนาโนสามารถเพิ่มความสามารถในการละลายของยาที่ไม่ชอบน้ำบางชนิด ในขณะที่ลดการสลายตัวของยาในกระแสเลือด และยังเพิ่มการกำหนดเป้าหมายของยาและปรับปรุงการดูดซึมของยาผ่านการปล่อยควบคุม

ประเภทการกำหนดเป้าหมายของระบบส่งยาด้วยนาโนแบ่งออกเป็นการกำหนดเป้าหมายแบบพาสซีฟและแบบแอคทีฟ เนื่องจากระบบหลอดเลือดของบริเวณเนื้องอกมีความหย่อนยานมากกว่าเนื้อเยื่อปกติ ทำให้ฟังก์ชั่นการกำจัดของลิมโฟไซต์บกพร่อง ส่งผลให้อนุภาคขนาดนาโนบางส่วนจะสะสมอยู่ในเนื้อเยื่อเหล่านี้ได้ง่ายขึ้น ซึ่งเป็นการกำหนดเป้าหมายแบบพาสซีฟของระบบส่งยาแบบนาโน การกำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟคือการปรับเปลี่ยนกลุ่มเป้าหมาย เช่น ลิกานด์และแอนติบอดี บนสารพาหนะนาโนเพื่อชี้นำสารพาหนะนาโนให้ระบุและจับกับเซลล์เนื้องอกโดยเฉพาะ และผ่านเอนโดไซโทซิสที่รับโดยตัวรับ เซลล์เนื้องอกจะทำการฟาโกไซโทซิสสารพาหนะนาโน ซึ่งจะส่งผลให้ประสิทธิภาพและการกำหนดเป้าหมายในการรักษาสูงขึ้น

ระบบส่งยาแบบนาโนที่กำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟช่วยให้สามารถสะสมยาเคมีบำบัดในออสทีโอซาร์โคมาได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น โดยการกำหนดเป้าหมายไปยังเป้าหมายที่แสดงออกอย่างเฉพาะเจาะจงในออสทีโอซาร์โคมา และเป้าหมายที่มีความสัมพันธ์สูงที่สามารถเลือกได้ในออสทีโอซาร์โคมาจะได้อธิบายไว้ด้านล่าง

03 การกำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุผนังหลอดเลือด

การเจริญเติบโตของเนื้องอกต้องการการหล่อเลี้ยงเลือดที่เพียงพอ และการยับยั้งการสร้างหลอดเลือดเพื่อปิดกั้นการหล่อเลี้ยงเลือดสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกได้ เซลล์เนื้องอกจะหลั่งปัจจัยกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดต่างๆ รวมถึงปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุผนังหลอดเลือด (VEGF) ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์พื้นฐาน ฯลฯ และตัวรับที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าถูกแสดงออกมากเกินไปในเซลล์เนื้องอกหลายชนิด

VEGFR ตัวรับสำหรับ VEGF มีการแสดงออกสูงในเซลล์ออสทีโอซาร์โคมาส่วนใหญ่ และมีการศึกษาวิจัยการสร้างระบบส่งยาด้วยนาโนโดยใช้ปฏิกิริยาระหว่าง VEGF กับ VEGFR นักวิจัยได้ประกอบโครงสร้างโลหะอินทรีย์ ZCD โดยใช้กรดโซลเดรอนิก ไอออนของแคลเซียม และแอดริอะไมซิน จากนั้นจึงห่อหุ้ม ZCD ด้วยเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ดัดแปลงด้วย VEGF ซึ่งเป็นฟองอากาศนาโน V-R เพื่อสร้างระบบส่งยาสำหรับกำหนดเป้าหมายออสทีโอซาร์โคมา V-RZCD การพรางตัวของเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดงสามารถหลีกเลี่ยงการรับรู้ของระบบภูมิคุ้มกันและเพิ่มเวลาคงอยู่ของยาในกระแสเลือด โครงสร้างโลหะอินทรีย์ไม่เพียงแต่ช่วยเพิ่มผลต้านการสลายกระดูกของกรดโซลเดรอนิกเท่านั้น แต่ยังปล่อยไอออนของแคลเซียมร่วมกันด้วย แอดริอะไมซินในนั้นไม่เพียงแต่สามารถใช้เป็นยาต้านเนื้องอกได้เท่านั้น แต่ยังสามารถตรวจสอบการรวมตัวของยาโดยการเรืองแสงสีแดง และผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของออสทีโอซาร์โคมาได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีแนวโน้ม

04 การกำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟที่ออกฤทธิ์ต่ออินทิกริน

โปรตีนอินทิกรัลทำหน้าที่ในการรับรู้และการยึดเกาะของเซลล์กับเซลล์และเซลล์กับสารระหว่างเซลล์ ซึ่งสามารถเชื่อมต่อเมทริกซ์นอกเซลล์และเครือข่ายโครงกระดูกภายในเซลล์เข้าด้วยกันเป็นหนึ่งเดียว และยังสามารถส่งสัญญาณจากภายนอกเซลล์ไปยังเซลล์เพื่อเปลี่ยนการแสดงออกของยีนบางตัวในเซลล์ได้ เปปไทด์ลำดับอาร์จินีน-ไกลซีน-แอสพาร์เตต (RGD) จับกับอินทิกรินโดยเฉพาะ และ RGD สามารถใช้ในการกำหนดเป้าหมายตัวรับอินทิกริน αvβ3 ซึ่งมีการแสดงออกสูงบนพื้นผิวของออสทีโอซาร์โคมาได้อย่างแอคทีฟ

เพื่อตอบสนองต่อคุณสมบัตินี้ มีการศึกษานำ RGD มาใช้ในการทำให้เอ็กโซโซมที่อุดมด้วย lncRNA-MEG3 มีความสามารถในการทำงาน เพื่อสร้างเอ็กโซโซมที่กำหนดเป้าหมายออสทีโอซาร์โคมาอย่างแอคทีฟ นักวิจัยพบว่า lncRNA-MEG3 สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ออสทีโอซาร์โคมาได้โดยการกำหนดเป้าหมายการดูดซึมของ miR-185-5p ดังนั้นเซลล์เนื้องอกจึงถูกถ่ายฝอยโดยใช้พลาสมิดแสดงออกของ lncRNA-MEG3 และเก็บน้ำเหนือเซลล์เพาะเลี้ยงเพื่อแยกและรับเอ็กโซโซมที่อุดมด้วย lncRNA-MEG3 ต่อไป และจากนั้น RGD ได้รับการปรับเปลี่ยนบนพื้นผิวของเอ็กโซโซมโดย DSPE-PEG2000 ผลการทดลองนอกร่างกายและในร่างกายแสดงให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยน RGD ช่วยเพิ่มการกำหนดเป้าหมายของเอ็กโซโซมไปยังเซลล์ออสทีโอซาร์โคมา และเมื่อเปรียบเทียบกับเอ็กโซโซมที่ไม่กำหนดเป้าหมาย เอ็กโซโซมที่กำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟมีการยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการอพยพและความสามารถในการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์สูงกว่า และลดขนาดของออสทีโอซาร์โคมาลงอย่างมีนัยสำคัญ

05 การกำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับโฟเลต

กรดโฟลิกเป็นสารอาหารที่จำเป็นสำหรับการเจริญเติบโตและการเพิ่มจำนวนของเซลล์มนุษย์ และเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โปรตีน กรดอะมิโน และกรดนิวคลีอิกในร่างกาย ตัวรับโฟเลตเป็นโปรตีนบนพื้นผิวเซลล์ที่มีความสัมพันธ์สูงกับกรดโฟลิก ซึ่งสามารถช่วยในการเอนโดไซโทซิสและการดูดซึมโฟเลตเข้าไปในไซโตพลาสซึมของเซลล์ได้ ตัวรับโฟเลตมีการแสดงออกต่ำมากในเนื้อเยื่อปกติและมีการแสดงออกสูงในเซลล์เนื้องอกหลายชนิด รวมถึงออสทีโอซาร์โคมา ดังนั้นจึงสามารถใช้เอนโดไซโทซิสที่เกิดจากตัวรับโฟเลตในการสร้างระบบส่งยาด้วยนาโนแบบกำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟ

มีการศึกษาวิจัยและพัฒนาระดับนาโนของอนุพันธ์พอลิแซ็กคาไรด์เป็นระบบส่งยาเพื่อกำหนดเป้าหมายออสทีโอซาร์โคมาอย่างแอคทีฟ โดยใช้เคมีคลิก นักวิจัยได้รวมไคโตซานที่ดัดแปลงด้วยกลุ่มอะไซด์กับพอลิไลซีนแบบแยกกิ่งที่ดัดแปลงด้วยอัลคิน และต่อมาได้เชื่อมกรดโฟลิกเพื่อสร้างนาโนแคร์เรียร์ Cs-g-PLLD-FA ซึ่งแสดงให้เห็นว่าไม่มีความเป็นพิษอย่างมีนัยสำคัญในการประเมินความปลอดภัย และการทดลองการดูดซึมของเซลล์แสดงให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยนกรดโฟลิกช่วยเพิ่มการดูดซึมของสารประกอบโดยเซลล์ออสทีโอซาร์โคมา เนื่องจากการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่ายีน AEG-1 มีการแสดงออกสูงในออสทีโอซาร์โคมา และการลดการแสดงออกของ AEG-1 สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของออสทีโอซาร์โคมาได้ นักวิจัยจึงใช้แคร์เรียร์นาโนที่บรรจุ siRNA AEG-1 และส่งไปยังเซลล์ออสทีโอซาร์โคมา ผลการทดลองในหลอดทดลองและในร่างกายแสดงให้เห็นว่าระบบส่งยาด้วยนาโนสามารถลดการแสดงออกของ AEG-1 ได้อย่างมีประสิทธิภาพและยับยั้งการเจริญเติบโตของออสทีโอซาร์โคมา

06 การกำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟที่ตัวรับอะดรีนาลีน A2

ตัวรับแอดรีนเนอร์จิก A2 (EphA2) เป็นไกลโคโปรตีนทรานส์เมมเบรนที่อยู่ในกลุ่มตัวรับไทโรซีนโปรตีนไคเนส และ EphA2 ได้แสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของมะเร็ง ผ่าน EphA2 โปรตีนต่างๆ เช่น เอนไซม์อะดีชั่นเพลตไคเนส และเอ็กซ์ตร้าเซลลูลาร์เรกูเลเตดโปรตีนไคเนส สามารถได้รับผลกระทบเพื่อควบคุมการเพิ่มจำนวนและกิจกรรมของเซลล์เนื้องอกมะเร็งหลายชนิด EphA2 ยังแสดงออกอย่างสูงบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งกระดูกอ่อนชนิดลุกลาม และเพปไทด์ 12 อะมิโนแอซิด YSA peptide มีความสัมพันธ์สูงมากกับ EphA2 ดังนั้นจึงสามารถจับคู่กับ YSA peptide เพื่อให้ได้การกำหนดเป้าหมายที่ใช้งานได้

จากคุณสมบัติการกำหนดเป้าหมายที่ใช้งานได้ของ YSA นักวิจัยได้สร้างนาโนไลโปโซมที่ไวต่ออุณหภูมิและค่า pH สำหรับการส่งร่วมของยาเคมีบำบัดและยีน ขั้นแรก DOTAP, คอเลสเตอรอล, DPPC และ DSPE-PEG ถูกสังเคราะห์เป็นไลโปโซมแคตไอออนที่ห่อหุ้มยาเคมีบำบัดอะดรีอามัยซิน ตามด้วยการปรับเปลี่ยนเพปไทด์ YSA เพิ่มเติมไปยังพื้นผิวของไลโปโซมโดยการเชื่อมโยงโควาเลนต์ และสุดท้ายการโหลด JIP1-siRNA ที่มีผลการเพิ่มประสิทธิภาพของอะดรีอามัยซินโดยใช้ปฏิกิริยาประจุเพื่อให้ได้นาโนไลโปโซมที่มีการกำหนดเป้าหมายที่ใช้งานได้ ผลการทดลองกิจกรรมแสดงให้เห็นว่าไลโปโซมนี้มีคุณสมบัติในการฆ่าเซลล์มะเร็งกระดูกอ่อนสูงกว่าอะดรีอามัยซินแบบอิสระอย่างมีนัยสำคัญ ทำให้เกิดการตายของเซลล์โดยการอะพอพโทซิส 93% ในขณะที่ความเป็นพิษต่อเซลล์กระดูกปกติต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งมีแนวโน้มที่ดีสำหรับการใช้งาน

07 Conclusion

การพัฒนาระบบการส่งยาแบบนาโนนำเสนอความหวังใหม่ในการเพิ่มความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยาโดยการส่งโมเลกุลทางบำบัด รวมถึงสารเคมีบำบัด ยีน และโมเลกุลทางบำบัดอื่นๆ ทั้งแบบเดี่ยวหรือแบบผสมผสาน เพื่อให้ได้ความสามารถในการฆ่ามะเร็งกระดูกอ่อนที่แม่นยำ อย่างไรก็ตาม ยังมีพื้นที่สำหรับการปรับปรุงเพิ่มเติมในงานวิจัยในปัจจุบัน เช่น การค้นหาเป้าหมายที่มีความจำเพาะเจาะจงสูงขึ้นในมะเร็งกระดูกอ่อน การใช้การทำงานร่วมกันของเป้าหมายหลายอย่างเพื่อปรับปรุงการกำหนดเป้าหมาย และการกำหนดเป้าหมายเซลล์เนื้องอกที่ไหลเวียนอยู่ในร่างกายเพื่อตอบสนองต่อลักษณะการลุกลามได้ง่ายของมะเร็งกระดูกอ่อน การกำหนดเป้าหมายเซลล์เนื้องอกที่ไหลเวียนอยู่ในร่างกายในมะเร็งกระดูกอ่อนเป็นลักษณะเฉพาะของมะเร็งกระดูกอ่อนที่ลุกลามได้ง่าย สรุปแล้ว ระบบการส่งยาแบบนาโนนำเสนอความหวังที่ดีสำหรับการรักษามะเร็งกระดูกอ่อน แม้ว่านาโนวัสดุใหม่ๆ เหล่านี้จะยังอยู่ในขั้นตอนการทดลองในเซลล์และสัตว์ แต่เราก็เชื่อว่านาโนเทคโนโลยีสามารถปฏิวัติการรักษามะเร็งกระดูกอ่อนในทางคลินิกในอนาคตอันใกล้นี้