16
2023
--
08
หลักการของการรักษาภูมิคุ้มกันแบบ Cellular - CAR-T
ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา การวิจัยทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับกลไกการต้านเนื้องอกของเซลล์ภูมิคุ้มกันมีการพัฒนาอย่างรวดเร็ว และการบำบัดด้วยเซลล์ที่นำมาใช้ (ACT) ได้กลายเป็นวิธีการที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการรักษาโรคมะเร็ง การบำบัดด้วย ACT หมายถึงวิธีการเก็บเลือดของผู้ป่วย แยกเซลล์ภูมิคุ้มกันในหลอดทดลอง และนำกลับเข้าสู่ร่างกายของผู้ป่วยผ่านการดัดแปลง การเพิ่มจำนวน การเพาะเลี้ยง และการระบุเพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์ในการรักษาโรคมะเร็ง การบำบัดด้วย ACT ส่วนใหญ่รวมถึง TILs, CAR-T, TCR-T เป็นต้น CAR-T (การบำบัดด้วยแอนติบอดีไคเมอริก) เป็นวิธีการที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการรักษาโรคมะเร็ง
01 Introduction
ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา การวิจัยทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับกลไกการต้านเนื้องอกของเซลล์ภูมิคุ้มกันมีความก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว และการบำบัดด้วยเซลล์ที่นำมาใช้ (ACT) กลายเป็นวิธีการที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการรักษาโรคมะเร็ง การบำบัดด้วย ACT หมายถึงวิธีการเก็บเลือดของผู้ป่วย แยกเซลล์ภูมิคุ้มกันในหลอดทดลอง และนำกลับเข้าสู่ร่างกายของผู้ป่วยผ่านการดัดแปลง การเพิ่มจำนวน การเพาะเลี้ยง และการระบุเพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์ในการรักษาโรคมะเร็ง การบำบัดด้วย ACT ส่วนใหญ่รวมถึง TILs, CAR-T, TCR-T เป็นต้น CAR-T (การบำบัดด้วยแอนติบอดีไคเมอริก) เป็นวิธีการที่มีแนวโน้มมากที่สุดในการรักษาโรคมะเร็ง
การบำบัดด้วย CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T) หรือการบำบัดด้วยเซลล์ T ที่มีตัวรับแอนติเจนไคเมอริก เป็นหนึ่งในวิธีการรักษาโรคมะเร็งที่ใหม่และมีแนวโน้มมากที่สุดในปัจจุบัน ซึ่งสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเพื่อต่อสู้กับโรคมะเร็ง การบำบัดด้วย CAR-T โดยใช้เทคนิคทางวิศวกรรมพันธุกรรม จะรวมเอา ยีนตัวรับแอนติเจนเนื้องอกจำเพาะเข้ากับเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ T เพื่อสร้างยีนตัวรับแอนติเจนเนื้องอกที่ดัดแปลงแล้ว เซลล์ T ที่ดัดแปลงแล้วจะสามารถจดจำและจับกับแอนติเจนบนพื้นผิวของเซลล์เนื้องอกเพื่อทำลายเซลล์เนื้องอกได้อย่างเฉพาะเจาะจง (รูปที่ 1) ซึ่งแตกต่างจากเซลล์ T โครงสร้าง CAR ของเซลล์ CAR-T จะจดจำแอนติเจนบนพื้นผิวของเซลล์เนื้องอกและสั่งให้เซลล์ T ทำหน้าที่ทำลายเซลล์โดยไม่ต้องอาศัยโมเลกุล MHC (major histocompatibility complex) ดังนั้นเซลล์ CAT-T จึงมีเป้าหมายที่กว้างกว่าเซลล์ T ธรรมชาติ
▲รูปที่ 1: แผนภาพแสดงโครงสร้างของ CAT-T [1].
CAR เป็นตัวรับโปรตีนที่กำหนดเป้าหมายแอนติเจน ซึ่งสามารถรวมกับเซลล์ T และจดจำแอนติเจนบนเซลล์เนื้องอกได้อย่างเฉพาะเจาะจง การออกแบบโครงสร้าง CAR เป็นกุญแจสำคัญในการบำบัดด้วย CAR-T โครงสร้าง CAR ทั่วไปประกอบด้วย 3 ส่วนหลัก ได้แก่ โดเมนนอกเซลล์ โดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ และโดเมนภายในเซลล์ (รูปที่ 2)
▲รูปที่ 2: โครงสร้างของตัวรับแอนติเจนไคเมอริก (CAR) [2]
โดเมนนอกเซลล์คือ Single-Chain Variable Fragment ,scFv, และโดเมนบานพับของแอนติบอดีโมโนโคลน scFv มีหน้าที่รับรู้และจับกับแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAA) บนพื้นผิวของเซลล์เนื้องอก บานพับมีหน้าที่เชื่อมต่อ scFv กับโดเมนโครงสร้างข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ (TM)
โดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์มีหน้าที่ยึดโครงสร้าง CAR ไว้กับเยื่อหุ้มเซลล์ T และมีผลในการทำให้โครงสร้าง CAR เสถียร และมีหลักฐานว่ายังช่วยเพิ่มการกระตุ้นเซลล์ T [3]
โดเมนภายในเซลล์ประกอบด้วยสองส่วน คือ โดเมนโครงสร้างการกระตุ้นสัญญาณ (SASD) และโดเมนโครงสร้างการกระตุ้นร่วมอย่างน้อยหนึ่งโดเมน (CSDs) โดเมนสัญญาณมีหน้าที่ในการกระตุ้นเซลล์ T และโครงสร้างนี้มักจะเป็น CD3ζ กระบวนการกระตุ้นเซลล์ T ขึ้นอยู่กับการฟอสโฟรีเลชันของโมทีฟการกระตุ้นกรดอะมิโนของคอมเพล็กซ์ตัวรับภูมิคุ้มกัน (ITAM) ใน CD3ζ นอกจาก CD3ζ แล้ว บางการศึกษาได้ใช้ตัวรับ Fc ของภูมิคุ้มกัน (Ig) โดเมนโครงสร้าง E-γ เป็นโดเมนโครงสร้างการกระตุ้นสัญญาณสำหรับ CAR แต่พบว่าโครงสร้างนี้มีประสิทธิภาพน้อยกว่า อย่างไรก็ตาม การพึ่งพา CD3ζ ในโดเมนโครงสร้างการกระตุ้นสัญญาณเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะกระตุ้นเซลล์ T ให้ถึงระดับหนึ่งและรักษาการเพิ่มจำนวนเซลล์ CAR-T โดเมนโครงสร้างการกระตุ้นร่วม (ซึ่งขาดใน CAR-T รุ่นแรก) มักมาจากหน่วยย่อยการส่งสัญญาณของเซลล์ T เช่น จากตระกูลตัวรับ CD28 (CD28, ICOS) หรือตระกูลตัวรับ TNF (4-1BB, OX40, CD27) และหน้าที่ของมันคือการส่งสัญญาณการจับที่นอกเซลล์ไปยังเซลล์ T เริ่มปฏิกิริยาการส่งสัญญาณแบบลัดลำดับ ให้สัญญาณที่สองสำหรับการกระตุ้นเซลล์ T ซึ่งช่วยให้เซลล์ T สามารถเพิ่มจำนวนอย่างต่อเนื่องและปล่อยไซโตไคน์เพื่อปรับปรุงความสามารถในการต้านเนื้องอกของเซลล์ T
โดยสรุปแล้ว แต่ละส่วนทั้งสามส่วนของโครงสร้าง CAR ทำหน้าที่ของตัวเอง scFv ทำหน้าที่เป็นตัวรับรู้แอนติเจน ซึ่งสามารถรับรู้และจับกับเซลล์เป้าหมายได้ โดเมนโครงสร้างข้ามเยื่อหุ้มเซลล์เทียบเท่ากับ "โครง" ของ CAR ซึ่งยึดโครงสร้าง CAR ไว้กับเซลล์ T อย่างแน่นหนา โดเมนโครงสร้างการกระตุ้นสัญญาณและโดเมนโครงสร้างการกระตุ้นร่วมทำงานร่วมกันเพื่อกระตุ้นเซลล์ T เพิ่มจำนวนและนำทางการทำลาย โดเมนการกระตุ้นสัญญาณและโดเมนการกระตุ้นร่วมจะทำงานร่วมกันเพื่อกระตุ้นเซลล์ T เพิ่มจำนวนและนำทางการทำลายเซลล์เนื้องอก และในขณะเดียวกันก็กระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันภายในให้กำจัดเซลล์เนื้องอก เมื่อมีการรับรู้และจับแอนติเจน จะมีการสร้างสัญญาณกระตุ้นและส่งไปยังโดเมนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ และเซลล์ T จะถูกกระตุ้นและทำงาน
03 วิวัฒนาการของ CAR-T รุ่นต่างๆ
หลังจากการพัฒนาเกือบสามทศวรรษและนวัตกรรมทางเทคโนโลยีอย่างต่อเนื่อง CAR ในปัจจุบันอยู่ในรุ่นที่ห้า ซึ่งมีเป้าหมายที่จะปรับปรุงความปลอดภัยของการบำบัดโดยการลดความเป็นพิษและการรับรู้แอนติเจนที่ไม่จำเพาะ เพิ่มประสิทธิภาพโดยการกระตุ้นการเพิ่มจำนวน การกระตุ้น และการสร้างฟีโนไทป์หน่วยความจำในเซลล์ CAR-T และให้การปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกันสำหรับการทำงานของเซลล์ CAR-T ที่ดีที่สุด (รูปที่ 3)
▲รูปที่ 3; วิวัฒนาการของโครงสร้าง CAR ในแต่ละรุ่น [4]
CAR รุ่นแรก
โครงสร้าง CAR รุ่นแรกมี scFv นอกเซลล์เป็นโดเมนโครงสร้างการจับที่รับรู้แอนติเจน และ CD3ζ ภายในเซลล์เป็นโดเมนโครงสร้างการกระตุ้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์ แม้ว่า CAR-T รุ่นแรกจะสามารถเริ่มการตอบสนองต่อเนื้องอกที่เป็นพิษในเซลล์ T ที่ปลูกถ่ายได้ แต่โครงสร้าง CAR ไม่สามารถสร้างอินเตอร์ลิวคิน (IL)-2 ได้ในระดับที่เพียงพอ เนื่องจากขาดโดเมนโครงสร้างการกระตุ้นร่วม ส่งผลให้ความเป็นพิษและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ T ต่ำ
CAR รุ่นที่สอง
โดยอิงจากโดเมนการส่งสัญญาณ CD3ζ CAR รุ่นที่สองได้เพิ่มโดเมนโครงสร้างการส่งสัญญาณการกระตุ้นร่วมที่สามารถกระตุ้นเซลล์ T ได้ ซึ่งช่วยปรับปรุงการเพิ่มจำนวนและระยะเวลาการอยู่รอดของเซลล์ T อย่างมาก ตัวอย่างเช่น CD28 สามารถส่งสัญญาณการกระตุ้นที่แรงมาก ซึ่งสามารถทำให้เซลล์ T บรรลุระดับการทำลายที่สูงในช่วงเวลาที่ค่อนข้างสั้น 4-1BB ส่งสัญญาณการกระตุ้นที่คงอยู่มากกว่า ซึ่งสามารถทำให้เซลล์ T ทำลายเซลล์เนื้องอกได้อย่างต่อเนื่อง อย่างไรก็ตาม เนื่องจากเซลล์ CAR-T รุ่นที่สองใช้เรโทรไวรัสเป็นเวกเตอร์การติดเชื้อ ความยาวของชิ้นส่วนยีนที่พวกมันสามารถพกพาได้จึงมีจำกัด และไม่สามารถถ่ายโอนทั้ง CD28 และ 4-1BB เข้าไปในลิมโฟไซต์ T พร้อมกันได้ ดังนั้นจึงสามารถเลือกได้เพียงอย่างใดอย่างหนึ่ง
CAR รุ่นที่สาม
CAR-T รุ่นที่สามใช้เลนติไวรัสที่มีปริมาณ DNA มากขึ้นเป็นเวกเตอร์การติดเชื้อ เช่น ชิ้นส่วน DNA ของทั้ง CD28 และ 4-1BB สามารถนำเข้าสู่เซลล์ T ได้พร้อมกัน ดังนั้นโครงสร้าง CAR รุ่นที่สามจึงมีโดเมนโครงสร้างการกระตุ้นร่วมสองโดเมน ซึ่งในทางทฤษฎีแก้ปัญหาความเข้มของการกระตุ้นที่สูงขึ้นของ CAR-T ที่มีอายุการใช้งานยาวนานขึ้น อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีวิธีแก้ปัญหาเรื่องความปลอดภัยที่ดีที่เกิดจากระดับความคงอยู่สูงของ CAR-T ซึ่งอาจนำไปสู่การโจมตีระบบภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ
CAR รุ่นที่สี่
CAR รุ่นที่สี่ได้รับการออกแบบจากมุมมองของการรักษาโรคมะเร็งที่มีความแม่นยำ ตัวอย่างเช่น เนื้องอกแข็งในกระบวนการพัฒนาเรื้อรังจะสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาค (TME) ส่งผลให้ CAR-T ไม่สามารถเข้าสู่เนื้องอกได้ ดังนั้นการบำบัดด้วย CAR-T ในการรักษาเนื้องอกแข็งจึงยังไม่ค่อยมีประสิทธิภาพ TRUCK CAR-T จะนำไซโตไคน์ (IL-12) หรือเคโมไคน์เข้าสู่ CAR สามารถเพิ่มการแทรกซึมของเซลล์ T ในเนื้อเยื่อเนื้องอก และในขณะเดียวกันก็ดึงดูดเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ ของร่างกายเพื่อกำจัดเซลล์เนื้องอก ในบางกรณี CAR อาจใช้ในการรักษาเซลล์เนื้องอก ในบางกรณี CAR อาจโจมตีระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเอง ซึ่งอาจนำไปสู่ปัญหาความปลอดภัย เซลล์เนื้องอกจะถูกกำจัด ในบางการศึกษา ยีนฆ่าตัวตายหรือยีนที่ไวต่อยาบางชนิดจะถูกแนบเข้ากับโครงสร้าง CAR เพื่อให้แน่ใจว่าสามารถนำ CAR-T ออกจากร่างกายหลังการรักษาได้โดยไม่ทำร้ายเซลล์ปกติในร่างกายโดยบังเอิญ ปรับปรุงความปลอดภัยและความสามารถในการควบคุมของการบำบัดด้วย CAR-T
CAR รุ่นที่ห้า
CAR-T รุ่นที่ห้าเป็น CAR-T สำหรับใช้ทั่วไป ซึ่งหลีกเลี่ยงการเกิดปฏิกิริยาต่อต้าน宿主 (GVHD) โดยการตัดยีน TRAC ออก ซึ่งนำไปสู่การกำจัดโซ่ตัวรับ T-cell α (TCR-α) และ β (TCR-β) ซึ่งหมายความว่าตัวรับเซลล์ T (TCRs) บนพื้นผิวของเซลล์ T ถูกกำจัดออก
04 Summary
นับตั้งแต่ FDA อนุมัติผลิตภัณฑ์ CD19 CAR-T ของ Novartis (Kymriah) ในตลาดเมื่อปี 2017 การรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ได้เข้าสู่ช่วงการพัฒนาอย่างรวดเร็ว แต่ผลิตภัณฑ์ที่ได้รับการอนุมัติในตลาดในปัจจุบันล้วนเป็น CAR-T รุ่นที่สอง ยังมีอีกยาวไกลกว่าที่ CAR-T จะเป็นที่นิยมในตลาด
ความปลอดภัยเป็นประเด็นแรกที่จะต้องได้รับการแก้ไขโดย CAR-T เช่น ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์, ภาวะไซโตไคน์หลั่งมากเกินไป (CRS) และความเป็นพิษต่อระบบประสาท (NTX) ผลิตภัณฑ์ CAR-T ที่มีจำหน่ายในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่การรักษามะเร็งทางโลหิตวิทยา ในขณะที่การรักษามะเร็งเนื้อเยื่อแข็งยังไม่ประสบความสำเร็จอย่างมาก ในปี 2021 NMPA ของจีนอนุมัติการฉีด Argirenzai ของ Fosun Kate และการฉีด Ruigi Orenzai ของ WuXi Juno ผลิตภัณฑ์ CAR-T ทั้งสองมีเป้าหมายที่ CD19 แม้ว่า CAR-T ที่มีเป้าหมายที่ CD19 จะมีประสิทธิภาพมาก แต่ก็มีข้อจำกัดอยู่ที่การรักษามะเร็งทางโลหิตวิทยาที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ B และจำเป็นต้องพัฒนาเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นเพื่อแก้ไขการรักษามะเร็งเนื้อเยื่อแข็ง ราคาที่แพงยังเป็นความท้าทายอย่างมากสำหรับ CAR-T เช่น 1.2 ล้านหยวนต่อการฉีดสำหรับการฉีด Alkirenzai และ 1.2 ล้านหยวนต่อการฉีดสำหรับ Rigiorenzai ราคาที่แพงยังเป็นความท้าทายอย่างมากสำหรับ CAR-T เช่น 1.2 ล้านหยวนสำหรับการฉีด Argirenzide และ 1.29 ล้านหยวนสำหรับการฉีด Rigiorenzide ซึ่งทำให้ผู้ป่วยมะเร็งส่วนใหญ่ไม่เต็มใจที่จะใช้
ข้อมูลการสมัครสมาชิก
เราจะส่งข้อมูลเรียลไทม์ให้คุณเป็นประจำ!
Guangxi Huaren Medical Technology Group Co., Ltd.
โทรศัพท์:400-138-8669///0771-611-0603
ที่อยู่: ชั้น15th, อาคาร A, ศูนย์ biyuan, Wuxiang เขตใหม่, เมืองหนานหนิง, จีน (กวางสี) นักบินเขตการค้าฟรี
เทคโนโลยีทางการแพทย์ Huaren
การวิจัยทางการแพทย์ของ Huaren
Hua Ren CELL กล่าวว่า
สงวนสิทธิทั้งหมด©2024 Guangxi Huaren Medical Technology Group Co., Ltd